Follikuläre Lymphome
Die Ergebnisse der Phase-III-Studie InMIND wurden erstmals 2024 im Rahmen der Late-Breaking-Abstract-Session des ASH vorgestellt und liegen inzwischen als Vollpublikation vor (Sehn et al., Lancet 2026). In der Studie wurde die Kombination aus Tafasitamab, Rituximab und Lenalidomid (Tafa-R²) mit Rituximab und Lenalidomid verglichen. Dabei führte die Hinzunahme von Tafasitamab zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber R² allein (HR 0,43; 95% CI 0·32–0·58; p<0·0001). Basierend auf den Daten der InMind-Studie wurde Tafa-R² inzwischen in Europa für die Behandlung des rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphoms zugelassen und in die aktuelle Onkopedia-Leitlinie als Zweitlinientherapie aufgenommen.
Die Einordnung der Ergebnisse der InMIND-Studie erfordert einen Vergleich mit anderen chemotherapiefreien Kombinationstherapien in derselben Indikation. Besonders hervorzuheben sind die kürzlich publizierten Ergebnisse der EPCORE FL-1-Studie, in der Epcoritamab-R² mit R² verglichen wurde. Die Studie zeigte eine signifikante Verbesserung der Gesamtansprechrate (95% vs. 79%) und auch der Rate kompletter Remissionen (83% vs. 50%) zugunsten des Epcoritamab-haltigen Therapiearms. Darüber hinaus führte die Hinzunahme von Epcoritamab zu einer deutlichen Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,21; 95%-CI 0,14-0,31; p<0,0001). Da bislang kein direkter Vergleich zwischen Tafasitamab-R² und Epcoritamab-R² vorliegt, führten Linton et al. einen indirekten Vergleich mittels eines Matching-Adjusted Indirect Comparison durch (PS2035, Linton et al.). Dabei zeigte Epcoritamab-R² im Vergleich zu Tafasitamab-R² eine höhere Gesamtansprechrate (94,3% vs. 83,5%) und eine höhere Rate an kompletten Remissionen (81,2% vs. 52,0%) sowie einen Vorteil im progressionsfreien Überleben (HR 0,54; 95%-CI 0,32-0,91; p=0,02). Nichtsdestotrotz sollten diese Ergebnisse aufgrund der methodischen Limitationen indirekter Vergleiche mit Vorsicht interpretiert werden. Die Zulassung von Epcoritamab-R² wurde zwischenzeitlich erteilt. Damit hält erstmals ein bispezifischer Antikörper Einzug in die Zweitlinienbehandlung des follikulären Lymphoms. Welche Kombinationstherapie sich in der klinischen Praxis durchsetzen wird, bleibt abzuwarten.
Zurück zur InMIND-Studie: Auf dem diesjährigen EHA wurden weitere Subgruppenanalysen vorgestellt. Der Fokus lag dabei auf Patient:innen, die bereits in der Zweitlinie behandelt wurden, auf Risikokollektiven, auf der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie auf der Identifikation prädiktiver Biomarker. Wie bereits zuvor gezeigt, führte die Ergänzung von Tafasitamab zu R² in allen untersuchten Subgruppen zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens. Dies gilt auch für die nun präsentierte Analyse von Patient:innen, die bereits im ersten Rezidiv mit Tafa-R² behandelt wurden (PF948, Luminari et al.). Ebenso konnte in einer Post-hoc-Analyse gezeigt werden, dass Patient:innen mit mindestens einem Hochrisikomerkmal von der Hinzunahme von Tafasitamab zu R² profitierten. Zu den untersuchten Risikofaktoren zählten eine Refraktärität gegenüber einer Chemoimmuntherapie, das Vorliegen einer Bulky Disease, ein FLIPI-Score von 3-5, eine Progression innerhalb von 24 Monaten nach Einleitung der Erstlinientherapie (POD24) sowie eine erhöhte LDH (PS2048, Scholz et al.). Hinsichtlich der Lebensqualität zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den beiden Studienarmen (PB3608, Strati et al.). Erste Biomarkeranalysen deuten darauf hin, dass eine höhere Anzahl natürlicher Killerzellen im peripheren Blut mit einem besseren Therapieansprechen assoziiert ist (PF1075, Reinke et al.).
Noch in einem frühen Entwicklungsstadium, aber ebenfalls vielversprechend, ist das Konzept der SOUNDTRACK-F1-Studie, in der die chemotherapiefreie Kombination aus Surovatimig (einem CD19xCD3-gerichteten bispezifischen Antikörper) und Rituximab in der Erstlinie des follikulären Lymphoms randomisiert gegen die bisherige Chemoimmuntherapie getestet wird. Auf dem diesjährigen EHA wurden erste Daten der Safety-Run-in-Phase, der aktuell noch laufenden Studie präsentiert (S228, Cheah et al.). In beiden getesteten Dosisleveln konnte eine sehr hohe Gesamtansprechrate von mindestens 95% im bisherigen Kollektiv von 43 Patient:innen beobachtet werden. Unerwartete Toxizitäten traten nicht auf. Die ersten frühen Ergebnisse sind grundsätzlich vielversprechend, bedürfen jedoch einer Bestätigung in der randomisierten Studienphase.
Mantelzelllymphome
Die Ergebnisse der Phase-III-Studie TRIANGLE wurden erstmals 2024 vollpubliziert (Dreyling et al., Lancet, 2024) und vor kurzem auch mit einer medianen Nachbeobachtung von 4,5 Jahren aktualisiert (Dreyling et al., Lancet, 2026). In dieser dreiarmigen, randomisierten Phase-III-Studie wurden verschiedene Erstlinienstrategien für jüngere, transplantationsgeeignete Mantelzelllymphom-Patient:innen untersucht. Verglichen wurden eine Standardtherapie bestehend aus drei alternierenden Zyklen R-CHOP und R-DHAP mit anschließender Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation (ASCT) (Arm A), eine Ibrutinib-haltige Therapie (R-CHOP-Ibrutinib und R-DHAP im Wechsel) mit nachfolgender ASCT (Arm A+I) sowie eine Ibrutinib-haltige Therapie ohne konsolidierende ASCT (Arm I), jeweils gefolgt von einer Ibrutinib-Erhaltungstherapie in den Armen A+I und I. Die aktualisierten Daten bestätigen den anhaltenden Überlebensvorteil einer Ibrutinib-haltigen Erstlinienbehandlung und zeigen zudem, dass auf eine konsolidierende ASCT verzichtet werden kann, ohne die Wirksamkeit der Behandlung zu beeinträchtigen. Basierend auf den Daten der TRIANGLE-Studie wurde R-CHOP-Ibrutinib im Wechsel mit R-DHAP, sowie die Ibrutinib-Erhaltung für eine Dauer von zwei Jahren inzwischen in Europa für die Behandlung des neu diagnostizierten Mantelzelllymphoms zugelassen und in die aktuelle Onkopedia-Leitlinie als Erstlinientherapie für intensiv therapierbare Patient:innen aufgenommen.
Auf dem diesjährigen EHA wurden Ergebnisse einer Biomarkeranalyse der TRIANGLE-Studie vorgestellt, in der der Einfluss von Keimbahn-Single-Nucleotide-Polymorphismen (SNPs) auf den Therapieerfolg beim Mantelzelllymphom untersucht wurde (S231, Al Deeban et al.). Dabei war der NAT2-SNP rs1799930 mit einem verbesserten Failure-Free Survival unter Ibrutinib assoziiert, möglicherweise bedingt durch eine verminderte NAT2-Aktivität und daraus resultierende höhere Ibrutinib-Exposition. Darüber hinaus deuten die Daten darauf hin, dass Ibrutinib den negativen Einfluss des ABCC1-SNPs rs35587 auf den Krankheitsverlauf abschwächen könnte. Die Ergebnisse unterstreichen die potenzielle Bedeutung pharmakogenetischer Faktoren für die Therapie des Mantelzelllymphoms. Ob sich diese Erkenntnisse künftig für eine individualisierte Therapiestrategie nutzen lassen, bleibt abzuwarten. Darüber hinaus wurde auf dem diesjährigen EHA auch Daten zur Analyse genetischer prognostischer Marker aus der TRIANGLE-Kohorte präsentiert (S233, Grau et al.). Die Analyse bestätigt die prognostisch ungünstige Auswirkung einer TP53-Mutation. Interessanterweise war eine immunhistochemisch nachweisbare, erhöhte p53-Expression jedoch in nur 52% der TP53-mutierten Fälle nachweisbar, sodass eine TP53-Mutationstestung auch bei unauffälliger p53-Immunhistochemie in Betracht gezogen werden sollte. Die bisher angenommene weitgehende Äquivalenz von Immunhistochemie und Molekularbiologie muss mit diesen neuen Ergebnissen relativiert werden. Innerhalb der Subgruppe der Patient:innen mit TP53-Mutation zeigte sich das kürzeste Gesamtüberleben im nicht Ibrutinib-haltigen Arm A. Diese Daten unterstreichen, dass gerade Patient:innen mit TP53-mutiertem Mantelzelllymphom unbedingt eine Erstlinientherapie unter Einschluss eines Bruton-Tyrosin-Kinase-Inhibitors erhalten sollten. Darüber hinaus war eine Ibrutinib-haltige Therapie auch bei weiteren genetischen Hochrisikomerkmalen, darunter CDKN2A/B-Deletionen, NOTCH1/2-Mutationen und MYC-Amplifikationen, mit einem Überlebensvorteil assoziiert.
Bezüglich des rezidivierten und refraktären Mantelzelllymphoms rekrutiert derzeit die GLA-initiierte PLATO-Studie, die Pirtobrutinib in Kombination mit Glofitamab untersucht. Zielkollektive dieser Studie, die seit November 2025 in Deutschland rekrutiert, waren und sind rezidivierte Mantelzelllymphompatient:innen, die bisher noch keinen BTK-Inhibitor erhalten haben. Vor kurzem erfolgte die zusätzliche Öffnung einer Kohorte für ältere Patient:innen in der die o.g. Kombination als Erstlinientherapie zum Einsatz kommt. Auf dem diesjährigen EHA wurden Daten zur Wirksamkeit von Glofitamab als Monotherapie bei Patient:innen mit rezidiviertem bzw. refraktärem Mantelzelllymphom mit längerem Follow-up vorgetsellt (S232, Karimi et al.). Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 3,5 Jahren lag die Gesamtansprechrate bei 82% und die Rate an kompletten Remissionen bei 77 %. Von den Patient:innen, die eine komplette Remission erreicht hatten, befand sich auch nach längerer Nachbeobachtung noch knapp die Hälfte in anhaltender Remission. Das mediane Progressions-freie Überleben lag bei 18 Monaten, wobei BTK-Inhibitor vorbehandelte Patient:innen ein schlechteres Progressions-freies Überleben aufwiesen mit 11 Monaten. Diese überzeugenden Wirksamkeitsdaten für stark vorbehandelte Patient:innen (die den Daten für CART-Zell-Therapien für vergleichbare Kollektive ähneln) unterstützen die wissenschaftliche Rationale von PLATO: hier bemühen sich Kolleginnen und Kollegen aus mehreren europäischen Ländern unter Koordination der GLA zu erreichen, dass aus dem exzellenten Ansprechen unter Glofitamab durch Kombination mit Pirtobrutinib eine noch längere progressionsfreie Zeit wird.
Susanne Ghandili, Christian Scholz, Sebastian Böttcher
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