Retrospektive Analyse von Patienten mit primär kutanem DLBCL- Therapieansätze, Toxizität und Outcome im Kontext neuer Therapieoptionen
Frau Dr. med. Rebecca Wurm-Kuczera
rebecca.wurm-kuczera@charite.de
Charité – Universitätsmedizin Berlin - CBF (Prüfzentrum (CAR-T), 12143)
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
| Beschreibung | Das primär kutane diffus großzellige B-Zell-Lymphom vom Bein-Typ (PC-DLBCL, LT) stellt eine seltene, aber aggressiv verlaufende Subgruppe der kutanen B-Zell-Lymphome dar. Es macht etwa 4 % aller kutanen Lymphome aus und ist durch eine hohe Rezidivrate sowie ein erhöhtes Mortalitätsrisiko gekennzeichnet [1]. Aufgrund der Seltenheit existieren bislang nur wenige systematische Analysen und kaum prospektive Studien mit ausreichender Fallzahl [1,2].
Therapeutisch kamen bisher vorrangig lokale Verfahren (Exzision, Radiotherapie) sowie in fortgeschrittenen Fällen systemische Immunchemotherapien wie R-CHOP zum Einsatz. Zwischen 2004 und 2014 ließ sich trotz dieser Strategien keine signifikante Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate beobachten; sie lag unverändert bei ca. 60 % [2]. Mit der jüngeren Zulassung bispezifischer Antikörper und CAR-T-Zell-Produkte eröffnet sich nun ein potenziell effektiveres Therapiespektrum, insbesondere für refraktäre oder rezidivierte Verläufe. Eine kürzlich publizierte Analyse zeigt, dass das Ansprechen auf CAR-T-Zellen bei extranodalen Manifestationen wie kutanen Befällen signifikant variiert – was Hinweise auf eine spezifische Wirksamkeit bei PC-DLBCL, LT liefert [3]. Ziel dieses Projekts ist daher eine multizentrische, retrospektive Analyse von Patient:innen mit PC-DLBCL, LT im europäischen Raum. Untersucht werden sollen klinische Charakteristika, Therapieentscheidungen, das Auftreten therapieassoziierter Toxizitäten sowie Ansprechraten und Langzeitüberleben. Dabei sollen auch Unterschiede im Outcome zwischen konventionellen Therapien und neuen immunonkologischen Ansätzen wie CAR-T-Zellen oder bispezifischen Antikörpern systematisch analysiert werden. Darüber hinaus sollen mögliche Prädiktoren für Ansprechen oder Therapieabbrüche identifiziert werden. • Willemze R, Cerroni L, Kempf W, et al. The 2018 update of the WHO-EORTC classification for primary cutaneous lymphomas. Blood. 2019;133(16):1703–1714. https://doi.org/10.1182/blood-2018-11-881268 • Arjyal L, Giri M, Uprety D, et al. Primary Cutaneous Diffuse Large B Cell Lymphoma - Leg Type in United States: Epidemiology and Survival Outcome. Blood. 2019;134(Supplement_1):2202. https://doi.org/10.1182/blood-2019-132245 • Chen H, Nastoupil LJ, Neelapu SS, et al. Site-specific response to anti-CD19 CAR T cell therapy in patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma. Blood Cancer J. 2025;14(6):127. https://doi.org/10.1038/s41408-025-01273-1 | |
| Indikation | DLBCL | |
| Patientenpopulation | Eingeschlossen werden Patient:innen mit gesicherter Diagnose eines PC-DLBCL, LT mit ausreichender klinischer Nachbeobachtungszeit.
Datenquellen sind Krankenhausakten bzw. das GLA-Register. Die Erhebung erfolgt pseudoymisiert, multizentrisch und standardisiert. Es erfolgen Auswertungen in definierten Subgruppen: • Altersgruppen (< 80 vs. ≥ 80 Jahre) • Geschlecht • Lokalisation der Hautmanifestationen (Beine vs. andere Regionen) • Therapieform (klassisch vs. modern; z. B. Rituximab-basiert, CAR-T, bsAb) • Rezidivstatus • Anzahl und Ausdehnung der Läsionen • Auftreten extrakutaner Manifestationen | |
| Statistische Annahmen | Diese retrospektive, multizentrische Real-World-Analyse untersucht die Versorgungssituation, Therapieentscheidungen, das Ansprechen, Toxizität und das Überleben von Patient:innen mit PC-DLBCL, LT in Deutschland, Österreich und der Schweiz. Besondere Aufmerksamkeit gilt auch dem Einsatz moderner Therapieoptionen wie bispezifischen Antikörpern und CAR-T-Zellen.
Das Ziel ist die deskriptive Charakterisierung dieser seltenen Entität sowie die explorative Analyse von Prädiktoren für Ansprechen und Langzeitverlauf. Die Studie ist hypothesengenerierend ausgelegt. Fallzahlschätzung und Kohortengröße Angesichts der Seltenheit des PC-DLBCL, LT erfolgt keine formale Power-Berechnung. Stattdessen orientiert sich die Fallzahlplanung an der zu erwartenden Verfügbarkeit von Fällen in den teilnehmenden Zentren: • Erwartung: ca. 5-10 verwertbare Fälle pro Zentrum im Zeitraum 2008–2024 • Bei Einbindung von 15-20 Zentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz ergibt sich eine Zielkohorte von ca. 75-200 Patient:innen Diese Fallzahl ermöglicht eine robuste deskriptive Analyse sowie explorative Subgruppenvergleiche, insbesondere hinsichtlich Therapietyp, Alter, Geschlecht und Manifestationsmuster. Eine formale Poweranalyse wird nicht durchgeführt. Die Kohortengröße orientiert sich an ähnlich gelagerten Real-World-Studien zu seltenen Lymphomentitäten, z. B. Arjyal et al. (Blood 2019;134(Suppl_1):2202), in der 143 Fälle von PC-DLBCL, LT identifiziert und hinsichtlich Überleben und Therapieansprechen ausgewertet wurden. Datenerhebung und Einschlusskriterien • Erhebung pseudonymisierter Daten aus GLA-Register, Patientenakten/Kliniksystemen Einschlusskriterien: o Histologisch gesichertes PC-DLBCL, Bein-Typ o Mindestnachbeobachtungszeit: ≥ 6 Monate o Dokumentierte Therapie mit Zuordnung zu einer Therapiegruppe • Ausschluss: Fehldiagnosen, unklare Entitäten (z. B. Transformationen), fehlende Therapiedaten Ziel- und Einflussvariablen Primäre Zielvariablen: • Gesamtüberleben (OS) • Gesamtansprechrate (ORR = CR + PR) Sekundäre Zielvariablen: • Progressionsfreies Überleben (PFS) • Rezidivzeitpunkt und -häufigkeit • Therapieassoziierte Toxizität (CTCAE-Grad) Stratifizierende Variablen: • Alter (<70 vs. ≥70) • Geschlecht • Lokalisation der Manifestationen (nur Beine vs. Andere kutane Regionen) • Anzahl der kutanen Läsionen • extrakutane Manifestation (ja/nein) • Therapietyp (R-CHOP, andere, CAR-T, bsAb) • Komorbiditätsprofil (sofern verfügbar, z. B. Charlson-Index) Statistische Methoden • Deskriptive Analysen: o Stetige Variablen: Mittelwert ± SD oder Median (IQR) o Kategoriale Variablen: Häufigkeiten, Prozentanteile • Gruppenvergleiche: o Chi-Quadrat-Test oder Fisher-Exact-Test (kategoriale Daten) o t-Test oder Mann-Whitney-U-Test (stetige Daten) o Verteilungsprüfung: Shapiro-Wilk-Test • Überlebensanalysen: o Kaplan-Meier-Methodik für OS und PFS o Vergleich via Log-Rank-Test o Medianüberleben und 95 %-Konfidenzintervalle • Subgruppenanalysen: o Therapiegruppen (klassisch vs. CAR-T / bsAb) o Lokalisation (Bein-typisch vs. andere Manifestation) o Alter / Geschlecht o Rezidivstatus • Multivariat (nur explorativ): o Cox-Regressionsmodell zur explorativen Analyse von Einflussfaktoren auf OS o logistische Regression zur Vorhersage von Ansprechen (optional bei ausreichender Fallzahl) Umgang mit fehlenden Daten • Systematische Dokumentation fehlender Werte • Sensitivitätsanalysen bei >5 % fehlender Werte je Variable • Multiple Imputation nur bei strukturierter, nicht-zufälliger Fehlverteilung Software und Signifikanzniveau • Software: GraphPad Prism, R, ggf. SPSS • Signifikanzniveau: zweiseitiger p-Wert < 0,05 • Konfidenzintervall: 95 % (wo zutreffend) | |
| Primäre Endpunkte | • Progressionsfreies Überleben (Progression-Free Survival, PFS)
• Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) • ORR im Kontext neuer Therapieformen (z. B. bsAb, CAR-T) | |
| Sekundäre Endpunkte | • Gesamtüberleben (Overall Survival, OS)
• Rezidivhäufigkeit und zeitpunkt • Therapieassoziierte Komplikationen • Patientencharakteristika und Subgruppenvergleiche | |
| Geplante Projektdauer (Projektstart, Projektende) | 12 Monate | |
| Projekt finanziert durch | Arbeitsgruppe Prof. B. Chapuy. Das Projekt wird im Rahmen einer medizinischen Dissertation umgesetzt. Die Bearbeitung erfolgt nebenberuflich. | |
| Geschätzte Kosten | Das Projekt wird im Rahmen einer medizinischen Dissertation umgesetzt. Die Bearbeitung erfolgt nebenberuflich. | |
| Biometrische Analyse | Datenexport und eigene Analyse | |
| Ist eine Erweiterung des Datensatzes projektspezifisch notwendig? | Nein | |
| Ist eine direkte Interaktion (über die Vertrauenstelle) mit den Patienten geplant? | Nein | |
